Loading...
 Start Page
Ο ρόλος των βιοδεικτών στο περιφερικό αίμα στην διάγνωση της Νόσου Alzheimer
Κλίκ για μεγέθυνση
Δευτέρα 06 Μάι 2019

Η νόσος Alzheimer (ΝΑ) είναι η πιο κοινή μορφή προοδευτικής νευροεκφυλιστικής άνοιας σε ηλικιωμένους και κλινικά χαρακτηρίζεται από προοδευτική εξασθένηση των γνωστικών λειτουργιών, στις οποίες περιλαμβάνονται η μειωμένη κριτική ικανότητα, η αδυναμία λήψης αποφάσεων, η δυσκολία προσανατολισμού, ενώ και στα πιο προχωρημένα στάδια συνοδεύονται από διαταραχές της συμπεριφοράς και μειωμένη λεκτική ικανότητα.

            Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά της νόσου αποτελούν οι νευροϊνιδιακοί σχηματισμοί (neurofibrillary tangles, NFT), οι νευριτικές πλάκες αμυλοειδούς (neuritic plaques, NP) και η απώλεια των συνάψεων και τελικώς των νευρώνων. Σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου φαίνεται να παίζει η παρουσία φλεγμονώδους διεργασίας, η οποία κατευθύνεται από τα ενεργοποιημένα νευρογλοιακά κύτταρα και καταλήγει στην υπερπαραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης, ενεργοποίηση του συμπληρώματος και επαγωγή φλεγμονωδών ενζυμικών συστημάτων.

            Η διάγνωση της ΝΑ βασίζεται στο ιστορικο , στο πρότυπο της γνωστικής διαταραχής και σε άλλες παραμέτρους όπως οι είναι οι εργαστηριακές εξετάσεις και ο απεικονιστικός έλεγχος του εγκεφάλου που σαν σκοπό έχουν να αποκλείσουν άλλες μη νευροεκφυλιστικής αιτίας μορφές άνοιας.

            Τα τελευταία χρόνια και στην προσπάθεια αναζήτησης θεραπειών τροποποιητικών της νόσου (DMT) αυξήθηκε το ενδιαφέρον για ανεύρεση βιοδεικτών έτσι ώστε να διαγιγνώσκεται η νόσος με μεγαλύτερη ακρίβεια και ει δυνατόν  στα πρόδρομα στάδιά της. Τέτοιοι βιοδείκτες είναι στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό το  αμυλοειδές Αβ42 , η πρωτεΐνη tau και η φωσφορυλιωμένη tau και ο έλεγχος της παθολογίας του αμυλοειδούς στον εγκέφαλο με PET scan.

            Τόσο το κόστος του PET scan όσο και το γεγονός  ότι η οσφυονωτιαία  παρακέντηση για τη μελέτη των βιοδεικτών στο ΕΝΥ αποτελεί επεμβατική και κάποιες φορές επώδυνη εξέταση οδήγησαν στην αναζήτηση  νέων, αξιόπιστων και εύκολα προσβάσιμων στον έλεγχο βιοδεικτών. Τέτοιες υπο έρευνα  ουσίες  βρίσκονται  στη σίελο, στα ούρα και στο περιφερικό αίμα.

            Η μελέτη της σιέλου ήδη βρίσκει εφαρμογή στον έλεγχο των ορμονών καθώς και στη ανίχνευση ναρκωτικών ουσιών .

            Σε ό,τι αφορά στην ΝΑ, μελέτες έχουν δείξει ότι τα επίπεδα του Αβ42 αμυλοειδούς ανιχνεύονται σε χαμηλότερα επίπεδα στα πρώτα και μέσα στάδια της νόσου, ενώ στα προχωρημένα στάδια οι μετρήσεις βρίσκονται στα ίδια επίπεδα με τους μη πάσχοντες κάτι που αντανακλά στις αλλαγές του Αβ42 αμυλοειδούς στο ΕΝΥ με την εξέλιξη της νόσου.

            Αντίστοιχα με την πρωτεΐνη tau, ο λόγος pTau/rTau είναι σημαντικά αυξημένος σε ασθενείς με ΝΑ (σε σχέση με τους υγιείς control).

            Τέλος, αρκετά ελπιδοφόρος φαίνεται να είναι ο έλεγχος της λακτοφερίνης με τη μέθοδο ELISA. Σε πρόσφατη μελέτη του Carro και των συνεργατών του, σε ασθενείς με ΝΑ η  λακτοφερίνη ανιχνεύεται σε χαμηλότερα επίπεδα σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει το ότι  όσοι από την ομάδα των υγιών συμμετεχόντων στην έρευνα  είχαν οριακά χαμηλές τιμές λακτοφερίνης, ανέπτυξαν στην πορεία της μελέτης Ήπια Γνωσιακή Διαταραχή  (MCI), καθιστώντας έτσι την πρωτεΐνη αυτή πιθανό εργαλείο πρώιμης διάγνωσης της ΝΑ.

            Σε ό,τι αφορά στα ούρα ,τρεις είναι οι ουσίες που έχουν μελετηθεί ως πιθανοί βιοδεικτες.

            Η ισοπροστάνη  8,12-iso-iPF2α-VI βρέθηκε αυξημένη σε ασθενείς που πάσχουν από ΝΑ και μάλιστα τα επίπεδά της φαίνεται να σχετίζονται με την βαρύτητα της νόσου και έτσι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση ασθενών που παρουσιάζουν  MCI με αυξημένο ρίσκο να μεταπέσουν σε ΝΑ.

            Σε ό,τι αφορά στη Γλυκίνη, αυτή λειτουργεί σαν νευροδιαβιβαστής στον νωτιαίο μυελό και στις κατώτερες δομές του στελέχους. Τα επίπεδά της παρουσιάζονται αυξημένα στα ούρα ασθενών με ΝΑ, κάτι το οποίο ισχύει και για την  8-ύδροξυ-2'-δεοξυγουανοσίνη (8-OH-dG) (βιοδείκτης, ο οποίος μετράει την επίδραση του οξειδωτικού στρες στο DNA των κυττάρων), τα επίπεδα της οποίας ανευρίσκονται αυξημένα στα ούρα ασθενών που πάσχουν από ΝΑ.

            Η μελέτη για πιθανη ανίχνευση βιοδεικτών σχετικών με τη ΝΑ στο περιφερικό αίμα αντιμετωπίζονταν τα τελευταία χρόνια με μεγάλο σκεπτικισμό. Ο κυριότερος λόγος ήταν τα χαμηλά επίπεδα αυτών των μορίων στο αίμα λόγω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, ο οποίος αφενός προστατεύει τον εγκέφαλο από πιθανη έκθεση σε τοξικές για τον ίδιο ουσίες του αίματος,  αφετέρου εμποδίζει την έξοδο στο αίμα σε ουσίες, οι οποίες ανιχνεύονται σε υψηλά επίπεδα στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

            Παρόλα αυτά, ένα μικρό ποσοστό αυτών των ουσιών απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος, κάτι το οποίο αποκτά μεγαλύτερη σημασία αν αναλογιστούμε ότι οι ασθενείς που πάσχουν από ΝΑ παρουσιάζουν δομικές μεταβολές και αλλοιώσεις στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

            Ένας δεύτερος λόγος είναι ότι πολλοί από αυτούς τους βιοδεικτες εκφράζονται και εκτός κεντρικού νευρικού συστήματος π.χ. το αβ αμυλοειδες στα αιμοπετάλια, καθιστώντας έτσι  τον ποσοτικό προσδιορισμό τους πιθανότατα ανακριβή.  

            Επιπρόσθετα, η παρουσία στο περιφερικό αίμα πρωτεϊνών, όπως η αλβουμίνη και οι ανοσοσφαιρίνες (που δυνητικά μπορούν να αλλοιώσουν την χημική δομή του προς έλεγχο βιοδείκτη) και η πρωτεολυτική διεργασία από ποικίλες πρωτεάσες του αίματος έθεσε πολλους προβληματισμούς σχετικά με την αξιοπιστία των μετρήσεων αυτών των βιοδεικτών. H ανακάλυψη όμως νέων τεχνικών, όπως η SiMoA (single-moleculearray) και η υψηλής ευαισθησίας ELISA επανέφερε το ενδιαφέρον για τη μελέτη των biomarkers στο αίμα ασθενών με ΝΑ.

            Με τις νέες τεχνικές και σε ότι αφορά το αμυλοειδες Αβ, ο λόγος Αβ42/Αβ40 παρουσιάζεται σταθερά χαμηλός στις ομάδες των ασθενών και τα ευρήματα αυτά επαληθεύονται  σε ποσοστό 90% μετά από διασταύρωση με PET Scan. Συνεπώς, ο λόγος Αβ42/Αβ40 θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως αρχική εξέταση και επί παθολογικού αποτελέσματος να ολοκληρωθεί ο έλεγχος με PET scan και προσδιορισμό Αβ42 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

            Παράλληλα, έχουν αναπτυχθεί άλλες 2 μέθοδοι ελέγχου του Αβ αμυλοειδους στο περιφερικό αίμα: Η πρώτη αφορά στην μορφολογία του Αβ και την ανίχνευση του ποσοστού των παθολογικών μορφών Αβ αμυλοειδους  και η δεύτερη στον ποιοτικό έλεγχο του Αβ42 στο πλάσμα των ασθενών με την μέθοδο IMR (immunomagnetic reduction).

Σε ότι αφορά στην πρωτεΐνη tau και το φωσφορυλιωµένο μόριο αυτής (ptau), ενώ τα ευρήματα στο ΕΝΥ αποτελούν ιδιαίτερα αξιόπιστο δείκτη για την διάγνωση της ΝΑ, η μελέτη ωστόσο, στο περιφερικό αίμα δεν ανέδειξε ελπιδοφόρα αποτελέσματα. Ο λόγος είναι ότι ακόμα και στο κλινικό στάδιο της ΝΑ τα επίπεδα της tau είναι ελάχιστα αυξημένα σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό.

            Παράλληλα η tau πρωτεΐνη ανιχνεύεται τόσο σε πρωτεϊνικό όσο και σε επίπεδο mRNA στους σιελογόνους αδένες και τους νεφρούς κάτι που σε συνδυασμό με τον μικρό χρόνο ημίσειας ζωής στο αίμα σε σχέση με το ΕΝΥ (10 ώρες και εβδομάδες αντίστοιχα) καθιστούν τον προσδιορισμό της αναξιόπιστο.

            Πρόσφατες μελέτες από τον Mielke και τους συνεργάτες του στην Mayo Clinic ανέδειξαν πιο αξιόπιστα αποτελέσματα με τη χρήση της μεθόδου SiMoA και παρατηρήθηκε συσχέτιση των αυξημένων επιπέδων tau με την πιθανότητα μετάβασης από την MCI σε ΝΑ.

            Ο πιο αξιόπιστος και σταθερός δείκτης νευροεκφύλισης είναι τα νευροϊνίδια χαμηλού µοριακού βάρους - neurofilament light (NfL) τα οποία και ανιχνεύονται στους ορούς των ασθενών με την εξαιρετικά ευαίσθητη τεχνική SiMoA. Τα NfL (Νευροϊνίδια) αποτελούν ένα ειδικό τμήμα του κυτταροσκελετού των νευρικών κυττάρων και τα επίπεδα τους αυξάνονται μετά από νευροαξονική βλάβη, όχι μόνο στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό  αλλά και στο αίμα. Υψηλές τιμές NfL  στον ορό έχουν ανιχνευθεί εκτός από την άνοια ,στην σκλήρυνση κατά πλάκας, στα εγκεφαλικά επεισόδια και τις κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις, στην  πλάγια μυατροφική σκλήρυνση, στην  νόσο Parkinson και στη νόσο Huntington. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον βρίσκει η μέτρηση των επιπέδων τους στις οικογενείς μορφές της ΝΑ όπου ακόμα και στο προκλινικό και ασυμπτωματικό στάδιο της νόσου  ανιχνεύονται σταθερά υψηλές τιμές οι οποίες προϊόντος του χρόνου και με την επιδείνωση της νόσου αυξάνουν τα επίπεδα τους. Αντίστοιχα αυξημένες τιμές ανευρίσκονται και σε περιπτώσεις MCI με τα επίπεδα να αυξάνονται με την μετάπτωση σε ΝΑ

            Τα Νευροϊνίδια  λόγω της παρουσίας τους σε πολλαπλές παθήσεις δύναται να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα φάση είτε στην  διάγνωση  ενός νευροεκφυλιστικού νοσήματος  είτε ,στις περιπτώσεις ασθενών με ΝΑ, σαν εργαλείο παρακολούθησης της εξέλιξης της νόσου.

            H εξέλιξη της έρευνας σχετικά με την ανακάλυψη αξιόπιστου βιοδείκτη (κυρίως στο περιφερικό αίμα) είναι επίκαιρη αν αναλογιστούμε τα αισιόδοξα μηνύματα των μελετών ως προς τα  DMT στην Νόσο Alzheimer.

            Τα DMTs φαίνεται να είναι αποτελεσματικά, αν και εφόσον χορηγηθούν νωρίς στην πορεία της νόσου και συνεπώς η έγκαιρη ανίχνευση των ασθενών, ακόμα και στο προκλινικό στάδιο, μέσω των βιοδεικτών θα αποτελέσει το σημαντικότερο ίσως βήμα στην αντιμετώπιση της νόσου.

Παναγιώτης Σολδάτος
Νευρολόγος

λογότυπο που απεικονίζει έναν εγκέφαλο

Κλείστε το ραντεβού σας

Διεύθυνση: Αντωνοπούλου 4, Καλαμάτα, 24133, ΜΕΣΣΗΝΙΑΣ
Τηλέφωνο: 27210 21000
Κινητό: 69 75 75 75 75

εικονίδιο σύνδεσης στο facebook  εικονίδιο σύνδεσης στο google plusεικονίδιο πιστοποίησης προσβασιμότητας AMEA

Login / Sitemap

© Copyright 2017 - 2019 ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΣΟΛΔΑΤΟΣ, ΕΙΔΙΚΟΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΟΣ, ΚΑΛΑΜΑΤΑ